2022 年 10 月 6 日

【2022諾貝爾化學獎】他們的功能化學創造了奇蹟

Twitter @NobelPrize

曹一允,蔡蘊明 合譯
於2022年十月五日
(歡迎轉載,但請引述本網址)

本文譯自諾貝爾化學獎委員會公佈給大眾的新聞稿,原文可自以下官方網站取得:
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/popular-information/

若有興趣閱讀進階的原文資料,請由下列官方網址取得:
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2022/advanced-information/

  • 曹一允在美國德州農工大學 Karen Wooley 教授指導下取得博士,現於日本萊雅公司進行研究。
  • 蔡蘊明現為台大化學系名譽教授。
  • 感謝台大化學系的蔡明軒幫忙將此文放上化學系的網頁,以及版面設計。

他們的功能化學創造了奇蹟


有時簡單的答案是最好的。夏普萊斯(Barry Sharpless)梅爾達爾(Morten Meldal)獲頒2022年的諾貝爾化學獎,因為他們將化學帶入了功能主義(functionalism)時代,並奠定了點擊化學的基礎。他們與貝爾托西(Carolyn Bertozzi)分享了這個獎項,後者將點擊化學(click chemistry)提升到了一個新的維度,並開始使用它來描繪細胞。她的生物正交化學反應,現在正協助發展更有針對性的癌症標靶治療,以及許多其它應用


自從十八世紀現代化學誕生以來,許多化學家就以自然為榜樣,生命本身就是大自然創造化學複雜性的至上能力之終極證明。在植物、微生物和動物中發現的宏偉分子結構,促使研究人員嘗試以人工方式構建相同的分子。模仿天然分子通常也是藥物開發的重要部分,因為其中許多方法都受到天然物質的啟發。

幾個世紀以來積累的化學知識證明了它的價值,使用他們開發的精緻工具,化學家現在可以在他們的實驗室中創造出最令人驚嘆的分子。然而,一個具有挑戰性的問題,是複雜的分子必須經過許多步驟來構建,每一步都會產生不需要的副產物──有時較多,有時較少。這些副產品必須在下一步驟繼續進行之前去除,因此對於合成困難的結構,損失的材料數量可能非常巨大,甚至於幾乎沒有任何產物留下。雖然化學家經常達成他們具有挑戰性的目標,但所使用的步驟可能既耗時又昂貴。2022年諾貝爾化學獎就是有關尋找新的化學典範,並以簡單性和功能性為優先。

化學進入了功能主義的時代

夏普萊斯這回獲得了他的第二個諾貝爾化學獎,他是開始滾雪球的人。大約在這世紀之交,他為一種功能化的化學創造了”點擊化學”的概念,其中分子構建的元件迅速而有效地結合在一起。當梅爾達爾夏普萊斯──彼此獨立──發現了現在已成為皇冠上明珠的點擊化學:銅催化的疊氮炔烴環化加成反應(azide-alkyne cycloaddition)時,雪球變成了雪崩。

貝爾托西開發了可在生物活體內使用的點擊反應。她的生物正交化學反應──在不干擾細胞正常化學的情況下進行──被全球用於繪製細胞如何運作的圖譜。一些研究人員現在正在研究這些反應如何用於診斷和治療癌症,我們將在稍後繼續說明,現在讓我們先關注導致2022年諾貝爾化學獎的兩條思路中的第一條。

夏普萊斯相信化學家需要新的典範

我們從2001年開始揭開這個思路,這剛好是夏普萊斯獲得他的第一個諾貝爾化學獎的那年。然而,當他在一本科學期刊上主張在化學中採用一種新的簡約方法時,這一切才正要開始。他認為化學家是時候停止模仿天然分子了,因為這往往導致設計出非常難以合成的分子結構,反而成為新藥開發的障礙。

如果在自然界中發現了一種潛在的藥物,通常會先製造少量的這種物質,用於體外測試和臨床試驗。但是,如果後期需要工業化生產,則需要更高水平的生產效率。夏普萊斯以一種強效抗生素美羅培南(metropenem)為例,共花了六年的化學研究開發工作,才能找到大量生產這種分子的方法。

硬湊的分子是昂貴的

根據夏普萊斯的看法,化學家的一個絆腳石是碳原子之間的鍵結,這對生命的化學至關重要。原則上,所有生物分子都具有相互連接的碳原子骨架,雖然生命已經進化出了創造這些骨架的方法,但事實證明,這對化學家來說是非常困難的。原因是來自不同分子的碳原子往往缺乏相互形成鍵結的化學驅動力,因此需要人工活化它們,這種活化通常會導致許多無用的副反應發生,以及代價高昂的材料損失。

夏普萊斯沒有試圖讓不情願的碳原子硬湊和的相互反應,而是鼓勵同行們從已經具有完整碳骨架的較小分子開始,然後將這些簡單的分子,以更容易控制的方式,透過氮原子或氧原子橋接在一起。如果化學家選擇簡單的反應──那種有很強的內在驅動力讓分子結合在一起的──他們就可以避免許多副反應,同時材料損失最小。

點擊化學──具有巨大潛力的功能性綠色化學

夏普萊斯稱這種結實的構建分子方法為點擊化學,主張即使點擊化學不能提供與天然分子完全相同的拷貝,也有可能找到具有相同功能的分子。結合簡單的化學元件,將可以創造出幾乎無窮無盡的分子,因此他相信點擊化學,可以產生與自然界中發現者同樣適用的藥物,並且能以工業規模生產。

在他2001年出版的論文中,夏普萊斯列出了可稱為點擊化學的化學反應,所需要滿足的幾個標準。其中之一,是反應要能夠在氧氣存在下於水中發生,那是一種廉價且對環境友善的溶劑。

他還提供了幾個現有的反應為例子,他認為這些反應滿足了他所提出的新典範。然而,當時還沒有人知道這個現在幾乎成為與點擊化學同義的精彩反應──銅催化的疊氮-炔烴環化加成反應,這將在丹麥的一個實驗室中被發現。

一個在梅爾達爾的反應瓶中發現的意外物質

許多決定性的科學進展發生在研究人員最意想不到的時候,這就是梅爾達爾遇到的情況。在本世紀初,他正在開發化學方法來尋找潛在的藥物。他構建了龐大的分子庫,其中可能包含數十萬種不同的物質,然後對它們進行篩選,看看它們之中是否有任何一種可以阻斷一些致病過程。

在這樣做的時候,有一天他和他的同事們進行了一種完全只是例行的反應。你不需要記住這一點,但他們的目的是讓炔烴(alkyne)與醯鹵(acyl halide)反應。通常只要化學家添加一些銅離子,也許還有一小撮鈀作為催化劑,反應通常會很順利。但是,當梅爾達爾分析反應容器中發生的結果時,發現了一些出乎意料的事情,炔烴竟然是與該醯鹵分子中非預期的一端發生了反應,在此端是一個稱為疊氮的化學基團(如下圖所示),疊氮竟然與炔烴形成一個稱為三唑(triazole)的環狀結構。

這是某種獨特的反應

懂一些化學的人可能知道三唑類化合物是很有用的化學結構:它們很穩定,存在於一些藥物、染料和農業化學品等等物質中。由於三唑是理想的化學結構元件,研究人員過去曾嘗試用炔烴疊氮化物來製造它們,但這會導致產生不需要的副產物。梅爾達爾意識到銅離子控制了反應,導致原則上只形成了一種物質。即使是真正應該與炔烴結合的醯鹵,也基本上在容器中保持不變,因此,梅爾達爾很明顯的看出,疊氮炔烴之間的反應是很獨特的。

他於2001年6月在聖地亞哥的一次研討會上,首次揭露了他的發現。接著在2002年,他在科學期刊上發表了一篇文章,展示該反應可用於將許多不同的分子鍵結在一起。

分子快速而有效的「喀」一聲結合

同年──與梅爾達爾的研究相互獨立──夏普萊斯也發表了一篇論文,是關於銅催化的疊氮化物和炔烴之間的反應,表明該反應可在水中成功的進行並且是可靠的。他將其描述為”理想的”點擊反應,疊氮就像一個加載的彈簧,力量由銅離子釋放,該過程是很穩健的。夏普萊斯建議化學家可以使用該反應輕鬆連結不同的分子,他用巨大來描述其潛力。

事後看來,我們可以看出他是對的。如果化學家想要連接兩個不同的分子,他們現在可以相對容易地在一個分子中引入疊氮基,在另一個分子中引入炔基,然後讓它們在一些銅離子的幫助下,將這兩個分子迅速的連接在一起。

點擊反應可用來創造新材料

這種簡單性,導致該反應在研究實驗室和工業發展中變得非常流行。除此之外,點擊反應也有助於生產適合各種用途的新材料。如果製造者在塑料或纖維上添加了可行點擊反應的疊氮基,那麼在後期改變材料就很簡單了,因為可以點擊上去具有導電、捕獲陽光、抗菌、防止紫外線輻射或具有其它理想特性的物質。軟化劑也可以點擊入塑料中,使得它們以後不會洩漏。在藥物研究中,點擊化學用於生產和最佳化可能成為藥物的物質。

點擊化學可以完成的有很多例子,然而,夏普萊斯沒有預料到的是,它會被用於生物活體。現在我們將揭開2022年諾貝爾化學獎的第二條思路。

貝爾托西開始研究難以掌握的碳水化合物

這條思路始於1990年代,當時生物化學和分子生物學正在進行爆炸性的發展。利用分子生物學的新方法,世界各地的研究人員正在繪製基因和蛋白質圖譜,以試圖了解細胞是如何運作的。當時有一種開拓精神,每天都有關於曾經是未知領域的新知識產生。

然而,有一種分子幾乎沒有受到任何關注:聚醣。這些是由各種糖組成的複雜碳水化合物,通常位於蛋白質和細胞表面。它們在許多生物過程中扮演重要的角色,例如當病毒感染細胞,或免疫系統被活化時。因此,聚醣是很有趣的分子,但問題是分子生物學的新工具無法用於研究它們。因此,任何想瞭解聚醣如何運作的人都面臨著巨大的挑戰,只有少數研究人員準備嘗試攀登那座山──而貝爾托西就是其中之一。

貝爾托西有一個精采的點子

在1990年代初期,貝爾托西開始描繪一種將免疫細胞吸引到淋巴結的聚醣。缺乏有效工具意味著花了四年時間才能掌握聚醣的功能,這個充滿挑戰的過程讓她夢想著更好的東西──她有了一個想法。在一次專題演講上,她聽到了一位德國科學家的工作,他解釋了如何成功地讓細胞產生一種非天然的唾液酸(sialic acid)變體,唾液酸是構成聚醣的醣類之一。貝爾托西因此開始思考她是否可以使用類似的方法,讓細胞產生攜有某種化學把手的唾液酸。如果細胞可以將修飾的唾液酸摻入不同的聚醣中,她將能夠使用這個化學把手來找到它們。例如,她可以將螢光分子連接到把手上,然後放射出的光將暴露聚醣在細胞中隱藏的位置。

這是一個長期而專注之開發工作的開始,貝爾托西開始在科學文獻中搜索化學把手,和她可以使用的化學反應。這不是一件容易的事,因為把手不能與細胞中的任何其它物質發生反應。除了她將要連接到把手上的分子之外,它必須絕對與其他所有東西都不會反應。她為此建立了一個術語:把手和螢光分子之間的反應必須是”生物正交”(bioorthogonal)的。

…讓隱藏的聚醣自己暴露出來

長話短說,貝爾托西在1997年成功地證明了她的想法確實有效。下一個突破發生在2000年,當時她找到了最佳的化學把手:一個疊氮基。她以一種巧妙的方式修改了一種已知的反應──史陶丁格反應(Staudinger reaction),並用它將螢光分子與她引入細胞的聚醣上的疊氮基連接起來。因為疊氮基不影響細胞,它甚至可以被引入生物活體內。

至此,她已經給了生物化學一份重要的禮物。加上一點化學創造力,她修改後的史陶丁格反應可以透過多種方式描繪細胞,但貝爾托西仍然不滿意。她意識到所使用的化學把手──疊氮基──還有更多的可能性。

從一個舊反應中吹出新生命

此時,關於梅爾達爾夏普萊斯的新點擊化學的消息,在化學家中傳播開來,因此貝爾托西清楚的知道只要有可用的銅離子,她的把手──疊氮基──就可以快速點擊上一個炔基。問題是銅對生物有毒,因此她再次開始深入研究文獻,發現早在1961年,疊氮化物和炔烴就被展示能以幾乎爆炸性的方式發生反應──不需要銅的幫助──前提是如果炔烴被強迫形成環狀的化學結構,其張力會產生足夠的能量而使反應順利進行。

當她在細胞中測試時,反應很成功。她在2004年發表了無銅的點擊反應,稱之為張力促進的炔烴疊氮環化加成反應(strain-promoted alkyne-azide cycloaddition)──然後展示它可用於追蹤聚醣(參見下面的插圖)。

點擊反應在細胞上放置了聚光燈

這個里程碑也是更重大發展的開始。貝爾托西繼續將她的點擊反應最佳化,使它在細胞環境中運作得更為成功。與此同時,她和許多其他研究人員也利用這些反應,來探索生物分子如何在細胞中相互作用,並研究疾病的過程。

貝爾托西關注的一個領域是腫瘤細胞表面的聚醣,她的研究導致了發現一些聚醣,似乎可以保護腫瘤免受人體免疫系統的影響,因為它們會使免疫細胞關閉。為了阻止這種保護機制,貝爾托西和她的同事們創造了一種新型的生物藥物,她們將聚醣特異性抗體(glycan-specific antibody)連接到能分解腫瘤細胞表面聚醣的酶上,這種藥物現在正在晚期癌症患者的臨床試驗中進行測試。

許多研究人員還開始開發各種可點擊抗體,來對付一系列的腫瘤,一旦抗體附著在腫瘤上,第二個分子就可利用點擊化學接上抗體而摻入。例如,這可能是一種放射性同位素,可用於以正子斷層造影(PET)掃描儀來追蹤腫瘤,又或者可以將致命劑量的輻射瞄準癌細胞。

優雅、聰明、新穎,但最重要的是有用

我們還不知道這些新療法是否會奏效──但有一點很清楚:研究剛剛觸及點擊化學和生物正交化學的巨大潛力。當夏普萊斯於2001年在斯德哥爾摩發表他的第一次諾貝爾獎演說時,他談到了自己的童年,受到貴格會教派(Quakers)的簡單價值觀耳濡目染,並影響了他的理想。他說:

“優雅”和”聰明”是我開始研究時追求的化學讚譽,就像”新穎”現在受到高度評價一樣,也許貴格會是我重視”有用”的原因。

這四個讚美之詞對於他、貝爾托西梅爾達爾所奠定的化學反應基礎是很公允的。除了優雅、聰明、新穎、實用之外,它還為人類帶來了最大的利益。